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达格列净立项报告

更新时间:2019-01-21 点击数:140

立项调研报告

一、基本信息

1、药品名称:

通用名称:达格列净

已上市商品名:Farxiga

英文名:dapagliflozin

汉语拼音:dageliejing

化学名称:2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷·丙二醇一水合物

别名:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇·丙二醇一水合物

别名: D-glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-,(1S)-,compounded with (2S)-1,2-propanediol,hydrate (1:1:1)。

化学结构式:

分子式:C21H25ClO6 ·C3H8O·H2O

分子量:502.98

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为片剂,规格5mg和10mg。

3、临床适用症

达格列净是一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂适用于有Ⅱ型糖尿病的成年患者中作为对食物和运动的一种辅助改善血糖控制的药物,但不作为对I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

4、用法用量

(1)推荐起始剂量是5mg/次,每日1次,早晨服用,进食无影响。

(2)在耐受达格列净需要附加血糖控制患者中剂量可增加至10 mg /次/天。

(3)开始服用达格列净前应先评估肾功能,如eGFR低于60 mL/min/1.73 m2不应服用达格列净。

(4)如eGFR下降持续低于60 mL/min/1.73 m2应停止服用达格列净。

5、作用机制

钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucose linked transporter, SGLT)一种葡萄糖转运蛋白,有两种亚型即SGLT1和SGLT2,分别分布于小肠粘膜和肾小管,能够将葡萄糖转运进血液。近端肾小管中表达钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2),负责人类肾小管腔内被过滤葡萄糖的大部分的再吸收。Dapagliflozin是SGLT2的一种抑制剂。通过抑制SGLT2,dapagliflozin减少已过滤葡萄糖的再吸收和降低肾葡萄糖阈值,因此增加尿葡萄糖排泄,达到降低血糖的目的。

6、注册分类

达格列净已在美国及欧盟被批准上市,尚未在中国上市,按药品注册管理办法规定,本品原料药及其片剂属化学药品注册分类3.1+3.1类。

7、国内外上市情况:

(1)国外上市情况:

达格列净(dapagliflozin,ForxigaTM)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物,于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市,是全球首个获准上市用于治疗II型糖尿病的SGLT2抑制剂,可作为糖尿病药物治疗中的重要选择。

由于担心此药物与乳腺癌和膀胱癌的潜在相关性,美国FDA曾在2012年1月以安全问题为由拒绝了该药的新药申请。2013年12月一个外部专家小组认为阿斯利康这款名为dapagliflozin的药物益处远高于安全风险,此药物最终于2014年1月8日美国食品药品监督管理局(FDA)批准达格列净(dapaglifozin)片在II型糖尿病成年中与饮食和运动一起改善血糖控制。

虽然换的批准上市,但是FDA要求对达格列净进行如下6项上市后研究:

心血管病试验(CVOT)在有心血管疾病高基线风险患者中评价达格列净的心血管风险;

在纳入CVOT患者中一项双盲,随机,对照评估膀胱癌风险;

一项动物研究评价在啮齿类中达格列净-诱导尿流/速率和组成变化对膀胱肿瘤促进作用;

两项临床试验评估在儿童患者中药代动力学,疗效和安全性;

一项增强药物警戒计划监视报道肝脏异常和妊娠结果;

临床试验中用达格列净治疗患者中观察到最常见副作用是外阴部霉菌感染(真菌)和泌尿道感染。

(2)国内上市情况:目前国内未上市。

(3)国内申报情况:截止到2014年11月份已有7家申报,其中3家申报新药进口。

二、专利情况

1、国外专利以及新药保护信息

化合物专利受理号:JXHL0800424国,申请人:百时美施贵宝(中国)投资有限公司,专利到期日:2020年10月1日

FDA公布的与本品相关的专利信息如下:

2、国内专利

暂无相关专利。

三、市场分析及预测

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病是一种困扰全球的慢性高发疾病,据世界卫生组织统计,全世界有3.47亿人患有糖尿病,超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家,2004年,估计有340万人死于空腹高血糖带来的后果,2010年的估计死亡数字与之相似。据预测,到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。在美国2型糖尿病影响约2400万人们和90%以上被诊断为糖尿病。随时间的推移,高血糖水平可能增加严重并发症,包括心脏病,失明和神经和肾受损。

糖尿病的发病原因主要包括遗传因素和环境因素I型或II型糖尿病均存在明显的遗传异质性。糖尿病存在家族发病倾向,1/4~1/2患者有糖尿病家族史。临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。进食过多,体力活动减少导致的肥胖是II型糖尿病最主要的环境因素,使具有II型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。I型糖尿病患者存在免疫系统异常,在某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞。I型糖尿病通常发生在儿童及青少年期,病人为了生存需要终生注射胰岛素。II型糖尿病通常发生在成人,它与肥胖症、缺乏身体活动以及与不健康饮食有关。这是更为常见的糖尿病类型(占全世界糖尿病病例的90%)。疾病治疗可能涉及单纯是生活方式的改变以及减少体重,或者口服药物或甚至是注射胰岛素。

目前临床用于治疗糖尿病的药物主要有以下种类:

1.口服降糖药    双胍类(如二甲双胍);磺脲类(如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮);噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮);苯甲酸衍生物类(如瑞格列奈和那格列奈) ;α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和伏格列波糖)

吡格列酮为Ⅱ型糖尿病治疗药物,原研企业为日本武田药品有限公司,于1999年首先在美国和日本上市,2004年获准在我国进口,目前已在全球百余个国家销售和使用。吡格列酮是噻唑烷二酮类糖尿病药物的代表药物之一,其口服方便,适用于二型糖尿病人群,并能有效降低人体糖化血红蛋白水平,降低心血管事件的风险。然而,吡格列酮的安全性问题也一直存在争议,如其能增加患者体重和增加充血性心力衰竭的风险。新近的一些证据表明,吡格列酮可能与患膀胱癌的风险增加有关。当前多数流行病学研究已经确证抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的风险,其临床应用前景黯淡。基于当前治疗糖尿病药物的可替代性,癌症(cancer)的不可逆性等因素综合分析,都将导致吡格列酮在未来的药品市场中的销售量急剧萎缩,风光不再。随着艾可拓因为其膀胱癌风险逐渐被各个国家要求退市,其在中国的前景也不容乐观,加上之前葛兰素史克(GSK)公司的同类畅销药罗格列酮,因为存在严重心血管安全问题,已被包括我国在内的诸多国家严格限制使用。整个噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药物都前途惨淡。

据了解,国内目前有吡格列酮制剂企业20余家,产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂(与二甲双胍),商品名包括:艾可拓、瑞彤、艾汀、卡博平等,分别由天津武田药品有限公司、江苏恒瑞制药、北京太洋药业、杭州中美华东制药等企业生产。哪怕中国没有要求此类药物的退市,没有跨国药企的学术推广,国内仿制药和同类的me too可能也会发现在推广这类药品时候的困惑,没有了丰富的临床证据,没有特别无法替代的疗效,可能所有在吡格列酮和其复方产品上的投资也都会付之一炬。

2.胰岛素类药物    此类药物为生物制剂,不可口服,在使用上有一定的局限性。

达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,阻断葡萄糖被肾再吸收,增加葡萄糖排泄,和降低血糖水平。在涉及9400例以上2型糖尿病的16项临床试验中评价药物的安全性和疗效。试验显示HbA1c改善(血红蛋白A1c或糖基化血红蛋白,血糖控制的一种量度)效果较好,降糖作用明显。

达格列净曾作为单药治疗和与其他II型糖尿病治疗药物联用包括二甲双胍[metformin],吡格列酮[pioglitazone],格列美脲[glimepiride],西他列汀[sitagliptin]和胰岛素。在临床试验中单药治疗及联合用药降糖作用均明显有效,但达格列净可能致脱水、血压下降(低血压)可能导致眩晕和/或昏晕和肾功能下降。

SGLT2抑制剂的降糖效果比DPP-4抑制剂好,副作用主要是血糖排入尿液后引起的。Merck的西他列汀(首个FDA批准的DPP-4抑制剂)在2012年拿下40亿美元的销售额,GLT2抑制剂的市场份额将更大,由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发达格列净是SGLT2类药物中全球首个获批的药物,于2012年11月12日获欧盟委员会批准用于治疗II型糖尿病。随着生活水平的提高糖尿病的发病率近年也呈现升高趋势。市场患病率高,全球用药人群广泛,有巨大的市场。

2、SGLT2抑制剂的优点及副作用

SGLT2抑制剂能够抑制肾脏葡糖糖的重新收,促进尿液中葡萄糖的排泄,使平衡朝着能量消耗的方向移动,降低体内血糖水平,降低高糖毒性,利于糖尿病的控制,且引起低血糖的风险很低。SGLT2抑制剂只在肾糖转运中发挥作用,不刺激胰岛素的分泌,可以改善胰岛素的敏感性,保护胰岛β细胞,改善长期糖尿病引起的肾病和糖尿病并发症,同时还不会引起体重增加,可降低心血管病的风险。SGLT2抑制剂的副作用表现为增加生殖器霉菌感染以及泌尿道感染机会,增加24h尿量,此作用与弱利尿药的作用基本相符,常见的不良反应还有红疹,但其发生率与安慰剂组大致相同。

3、临床地位

FDA药物评价和研究中心药物评价II室主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H. 说:“在糖尿病总体治疗和护理中控制血糖水平很重要,而达格列净为美国数以百万II型糖尿病患者提供一种另外选择”。 临床研究表明,达格列净作为单药治疗或与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、胰岛素等药物联合治疗,能有效控制血糖和减轻体重,发生低血糖的风险较低,生殖道感染和尿路感染的发生率较安慰剂高。多项临床试验评价了达格列净单用,或者联合二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀、胰岛素治疗II型糖尿病的有效性和安全性。在一项单用达格列净的临床试验中,患者分成10mg达格列净组、5mg达格列净组、安慰剂组,相比于安慰剂,10mg组、5mg组的HbA1c分别降低0.7%、0.5%。

目前,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂作为一种新型的治疗糖尿病的药物成为研究热点。吡格列酮的退市使得糖尿病市场重新规划, SGLT2抑制剂将会有不错销售额,在治疗糖尿病的市场中占有重要的份额。

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3.1+3.1申报,法规限制上没有特殊要求。

2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、技术成熟度:该品种原料属于常规的合成反应,没有其他特殊工艺反应,技术相对比较成熟;制剂工艺中无特殊设备要求,工艺条件相对比较成熟。

五、综合分析:

1、从疗效和安全性来说,该药物安全性及有效性较高,对II型糖尿病的治疗效果明显,具有良好的耐受性和安全性;

2、从产品特点来说,该药是全球首个被批准的SGLT2抑制剂,降糖作用好,低血糖风险较低;

3、从市场需求来说,糖尿病为慢性疾病且发病率高,发病区域广,治疗时间长,市场巨大,临床需求量大;

4、可避开专利情况,不涉及知识产权问题;

5、国内暂无申报,独占性强。

六、技术提供方情况

 济南三元化工有限公司位于济南市高新技术开发区。是一家专业从事新药研发、技术转让、技术咨询的现代化高科技企业。公司积极借鉴世界先进医药技术,以市场为立足点,不断研制开发出具有市场潜力的医药品种。

公司建立了一支严谨、求实、创新、奉献的精英团队,专业技术人员均多年从事医药生产和科研,有丰富的新产品开发经验,熟悉国内外医药产品的研究现状和动态,掌握新药研究政策和审批办法。对技术和信息咨询、技术转让、技术服务方面的政策、行情、法规有深刻的理解,信息来源广泛。而且同时聘请国内外知名专家为常年技术顾问,作为强大的技术支持力量。
   公司现有专职新药研究人员28人,研究人员100%为医药院校或相关专业的毕业生,其中研究人员最低学历为本科。公司紧随世界新药开发方向,引入市场机制和竞争机制,已形成了一整套高效率的开发及新药推广运转体系。为新药的生产规模化奠定了良好的基础。同时,公司十分重视硬件建设,拥有国内外先进仪器,如高效液相色谱仪、紫外分光光度计、压片机、生化培养箱、药物溶出仪、智能崩解仪、真空干燥箱、水份测定仪等。成功开发了伊拉地平、拉氧头孢钠、吉法酯、佐芬普利钙、硫酸氢氯吡咯雷、盐酸伊立替康、罗库溴胺、维库溴胺、黛力辛(氟哌噻吨+美利曲辛)、复方转化糖电解质注射液、复方(双肽)氨基酸注射液等多个国内领先的新药项目。具有完善的内部管理制度和奖罚机制。设有制剂室、合成室、分析室、注册部、信息部,具有雄厚的科研开发力量,从原料合成、制剂生产(中西药)、工艺制定、质量标准研究和技术咨询、技术转让、信息服务等方面有较强的优势。     

公司牢牢以市场为先导、以科技为基础、以诚信为准则、以品牌为核心、以满足用户需要为宗旨,服务于客户、奉献于社会。公司秉承互惠双赢的原则,愿与广大同仁共创美好的未来。

七、开发费用及进度情况预测

目前原料已做到KG级,完成申报所需的5KG级没有难度。

制剂处方已基本确定。