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达比加群酯立项报告

更新时间:2019-01-21 点击数:198

达比加群酯立项报告

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:达比加群酯甲磺酸盐

上市商品名称:Pradaxa

CAS号 :872728-81-9(游离碱CAS:211915-06-9)

英文名称:Dabigatran etexilate mesylate

汉语拼音:Dabijiaqunzhi Jiahuangsuanyan

化学结构式:

分 子 式:C34H41N7O5·CH4O3S

分 子 量:723.86

理化性质:本品为类白色至淡黄色粉末。

2、剂型、规格

制剂为达比加群酯胶囊,欧盟上市规格为75mg、110mg和150mg;美国上市规格为75mg和150mg

3、适用症

(1)用于降低非膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险;

(2)用于已服用胃肠抗凝药5-10天的患者中深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗

(3)降低先前治疗的DVT和PE患者的复发率。

4、用法用量

4.1非膜性房颤患者用药

(1)对CrCl>30 mL/min患者:150mg口服,每天2次

(2)对CrCl 15-30 mL/min患者:75mg口服,每天2次

4.2治疗及降低DVT和PE复发率的用药

(1)对服用胃肠抗凝药5-10天CrCl>30 mL/min的患者:150mg口服,每天2次

(2)指导患者不要咀嚼,弄碎,或打开胶囊

(3)转换至或从其它口服或非肠道抗凝剂的建议仔细检查

(4)当可能时在损伤性或手术操作前暂时停止PRADAXA,然后立即在开始

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药属化学药品注册分类3类,制剂属化学药品注册分类6类。

6、国内外上市情况

1. 国外上市情况:达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物。该药于2008年4月首先在德国和英国上市,商品名为Pradaxa。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。2008年,欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(VTE)。 2010年10月19日,美国食品与药品管理局FDA正式批准达比加群酯上市销售,适应症为降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。2013年8月29日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)8月28日宣布,FDA已接受审查Pradaxa(dabigatran,达比加群酯)用于深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者治疗的补充新药申请(sNDA)。

2. 国内上市情况:原研勃林格殷格翰公司申请进口已于2013年2月获准上市。

二、专利情况

1、国外专利

专利名称

专利号

申请时间

专利权人

专利类型

取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途

ZL98802623.

1998.2.16

贝林格尔英格海姆法玛公司

化合物及用途专利

2、国内专利

专利名称

专利公开号

申请时间

专利权人

专利类型

一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用

CN102850327B

2012.6.19

上海现代制药股份有限公司;上海现代制药海门有限公司;

合成专利

达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法

CN102633713A

2012.3.22

南京工业大学;南京康瑞医药化工有限公司;

合成专利

三、立题依据

1、立题背景

深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)统称为静脉血栓栓塞(VTE),是继冠状动脉疾病、中风之后的第3种最常见心血管疾病。在美国,每年约有90万例VTE事件,其中约1/3患者死于PE。此外,大约有1/3的VTE患者会在10年内复发。静脉血栓栓塞症(VTE)为癌症患者的主要并发症,在我国的发生率为4%~20%。癌症患者DVT的风险增加数倍,住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200万人,接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上,存活的患者75%致残,其中40%以上重残。血栓的形成难以监测,复发率很高,致残率很高,脑血栓5年内平均复发率在40% 以上,对血栓性疾病来说,预防治疗也非常重要。目前,急性VTE患者的标准护理是抗凝治疗。

临床上常用的抗凝药物主要分为以下几类:

(1)阻止纤维蛋白形成的药物:肝素、华法令、香豆乙酯、蚯激酶等;

(2)促进纤维蛋白溶解的药物:尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等;

(3)抗血小板药物:阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登

临床常用的包括非肠道用药抗凝血剂(如肝素)、香豆素抗凝血剂类(如华法林)、抗血小板凝集药物(如阿司匹林)等。普通肝素类在30年代开始用于临床,虽然其起效迅速,但是因注射或输注个体差异大,治疗窗窄,有发生肝素诱导血小板减少的风险,因此需要血小板检测;40年代应用于临床的华法林虽然有效且口服方便无肝素诱导血小板减少的风险,但是仍然有起效缓慢、治疗窗窄、在降低卒中风险的同时可能导致出血风险,需频繁监测凝血功能并调整药物剂量,可能与多种食物、药物相互作用等缺点,这都在一定程度上限制了心房颤动患者抗凝治疗的依从性;80年代低分子肝素进入临床,它具有有效而安全、快速起效及可预期,治疗窗宽广等优点,但是因是注射剂,不可避免的具有肝素诱导血小板减少的风险;因此临床上急需口服稳定且安全的抗凝药。2008年上市的达比加群为直接凝血酶抑制剂,其前体药物为达比加群酯在体内可完全转化为活性成分达比加群,它具有与食物之间无相互作用、预防VTE临床疗效及安全性与依诺肝素相似的特点。

2、药理毒理

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是达比加群的前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用。 口服本品后,达比加群的绝对生物利用度为3%~7%, 血药浓度最快在口服1 h达峰,半衰期14‐17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态。口服去胶囊壳的本品比完整的胶囊剂型的生物利用度高,因此,胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后服用。

3、临床应用及其优点

2010年美国心脏病学年会(ACC)公布的一项RE-LY研究的亚组分析结果表明,无论患者处于何种卒中风险,与目前的标准治疗华法林相比,达比加群酯均能进一步降低房颤患者的卒中风险。

在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面,达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似,但不优于较高剂量的依诺肝素,较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等,安全性类似。

与华法林相比,达比加群酯150mg,2次/d能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率,大出血事件的发生率则与华法林相当,达比加群酯110mg在降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当,且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。性冠状动脉综合征患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯,其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性,耐受性良好。

达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性,临床应用前景乐观,对预防深静脉血栓和肺动脉栓塞有较好的作用。其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

四、市场前景

1、风险性评估

达比加群酯具有如下劣势:

①与华法林相比,日治疗价格高;

②不便利性:每日服药2次,且将达比加群酯从特制的含干燥剂的包装中取

出药效仅保持数天;

③无解毒剂:无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用;

④副作用:与华法林相比,更易发生胃肠道出血;同时也有报道会出现过敏

副作用;

上市不良反应及其风险:

①上市应用后日益增加的出血副作用的报道,甚至出现了死亡病例,从2008年3月到2011年10月31日,全球共报道了260起致命的出血事件。

②市场风险:来自于抗凝系统多个药物的市场冲击:比伐卢定、重组水蛭素和肝素类药物以及华法林的冲突;来自于磺达肝癸钠和利伐沙班的市场冲击;

2、治疗优势及前景

根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测,到2016年,全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元,其中,新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额,依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年,口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元,届时,华法林的全球销售额将降低为零。此外,巴克莱资本公司预测,到2021年,全球抗凝药物市场容量将达200亿美元,口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%;2016~2021年,全球抗凝药物市场增长率将高达33%。

达比加群是50年以来被FDA首个批准的新型口服抗凝药,达比加群酯的疗效和安全性,已得到近50年来全球各大型心房颤动预后临床试验研究支持,这也是达比加群酯获得多国新药注册的重要依据。达比加群酯治疗过程中无需常规血液学监测及剂量调整,不受食物影响,对于合并使用多种药物的心房颤动患者来说,显然是更为理想的口服抗凝药物。抗血栓药分为抗凝血药,抗血小板药和溶血栓药物三大类,其中抗血小板药物占了62.49%%的市场份额,是抗血栓药物领域的主导品种,抗凝血药物占29.05%,溶血栓药物仅占8.00%。血栓性疾病用药市场占有率最高的是华法林,但由于价格低廉,市场份额一直不高,达比加群酯是继华法林后第二个口服抗凝药,且克服了华法林生物利用度低,用药需监测等缺点,有望取代华法林成为市场占有率最高的一个产品。

迄今为止,达比加群酯已在全球81个国家获批,已成为具有丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物,目前达比加群酯在全球已累积超过一百三十万患者的使用经验,据勃林格殷格翰数据,Pradaxa在2012年全年的全球销售达到了11亿欧元。由于达比加群酯国内刚上市,在国外市场上,在美国和拉丁美洲,增长率为47.9%和92.6%,在欧洲市场上,增长率已经达到了200%,全球的总体增长率为81%,仅仅用了3年时间,销售收入已经达到了近15亿美元,一方面说明了市场对于达比加群酯的认可,另一方面达比加群酯替代华法林的进度也是相当快的。根据Evaluatepharm公司提供的数据,2011年,全球抗凝药物排名前5位的产品中,小分子肝素类产品依诺肝素49%整个抗凝药物市场份额的49%,排名前两位;达比加群酯占据了l1%的市场份额,排名第三;比伐卢定和磺达肝癸钠分别占据6%和5%,排名第四和第五。市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力,预计最高销售收入将达到90亿美元左右。达比加群酯的市场前景广阔,值得深入研究开发。

五、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+6申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:国外专利将于2018年2月到期,研制申报届时可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,为首个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物,服药便利,无需注射,疗效确切,剂量确定,患者无需接受凝血监测以及与食物等无相互作用等优点;

(2)从风险性来说,该药易发生胃肠道出血的不良反应且在市场竞争中对手繁多;

(3)从市场前景来说,达比加群市场接受率高,占领市场迅速,后劲十足,将成为抗凝剂市场的潜力重磅炸弹;

(4)市场定位高,附加值高。