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奥贝胆酸立项报告

更新时间:2019-01-21 点击数:280

奥贝胆酸立项报告

一、基本信息

1、药品名称: 

通用名称:奥贝胆酸

CAS:459789-99-2

英文名:Obeticholic acid;INT-747

分子式:C26H44O4分子量:420.63

2、制剂剂型、规格

本品为原料药,制剂为奥贝胆酸片,规格为5mg、10mg、25mg。 

3、临床适用症

适用于原发性胆汁性肝硬化(PBC);非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

4、药理毒理

1、药理作用     
奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善IR和减轻肝脏脂肪含量的作用。
临床试验证明了奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外,尚可改善肝脏炎症和纤维化水平,并有一定的减轻体质量作用阻司。

2、临床研究

    本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。 患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。
    6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者滴定到10mg剂量。
滴定治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。
    通过受试者分析,口服10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47% 和 10%; P < 0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为46% 和 10%; P < 0.0001)。
    口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。口服10mg治疗组和滴定10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(P均<0.001)。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3+3类。

6、国内外上市情况:

奥贝胆酸是英特塞普特医药品公司开发研究的一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。奥贝胆酸目前正在进行三期临床试验阶段,详细的上市时间还不能确切推算。我国尚未有本品上市。

二、专利情况: 

1、国外专利

奥贝胆酸化合物专利于2001年在美国申请,美国专利号为US7138390。

2、国内专利

在我国与奥贝胆酸有关的专利仅三篇,如下:200680017025.6有权,权利转移制备3A(B)-7A(B)-二羟基- 6A(B)-烷基-5B-胆烷酸的方法伊莱吉尔瑞公司2006-5-19200810204661.0有权一种3A,7A-二羟基-5B-胆烷酸的制备方法同济大学2008-12-16201310080006.X审中-公开3-α,7-ß-二羟基胆烷酸的制备辽宁利锋科技开发有限公司2013-3-14上述专利均为制备方法专利,对于开发奥贝胆酸并无实际意义。

三、市场分析及预测

奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。
熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。
给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。根据Intercept公司公布的数据,OCA能够降低患者体内的碱性磷酸酶水平约50%,而对照组仅为10%。同时数据还显示患者服用这种药物的两周后病情就有所改善,持续服用6个月后药效最为显著。另一方面,在这次临床三期研究中,研究人员并未发现OCA有非常明显的副作用。而目前市面上治疗PBC的药物主要是熊去氧胆酸,这种药物对一些患者疗效并不明显。因此,Imtercept公司将OCA看作是占领PBC药物市场的重点产品,具有巨大的市场潜力。且Intercept制药公司正在评估奥贝胆酸治疗其他慢性肝脏疾病,包括非酒精性脂肪肝、肝硬化、门脉高压、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎和胆汁酸性腹泻的疗效,临床适应症广泛,鉴于其临床疗效安全性及广阔的市场前景,建议立项开发。 

四、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、技术成熟度:该品种原料属于常规的合成反应,没有其他特殊工艺反应,技术相对比较成熟。

4、综合分析:

1、胆汁性肝硬化治疗药物
熊去氧胆酸:熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标记物得到改善,3个月内可使血清胆红素明显下降,血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降。
D-青霉胺:能降低肝内铜水平,抑制炎性反应,减轻纤维化,延长患者生存期。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少,应每周查尿蛋白,4周后每月查1次,观察白细胞计数变化,必要时需中止治疗。
免疫抑制药:①环孢素A,作用明显,但因有肝肾毒性不宜久用,治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲蝶呤,早期小剂量应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤,可改善胆管的排泄,似对皮肤瘙痒有效,但副作用较大,且不能阻止肝细胞功能衰竭。
 2、奥贝胆酸优势特点
奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。
根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。
熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。
给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。

(3)不涉及知识产权问题;

(4)附加值高。

五、开发进度

    已完成原料药和制剂工艺小试工艺,。稳定性在考察中。