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碘解磷定

更新时间:2020-10-13 点击数:880

国内上市情况

    碘解磷定注射夜国内已有7家获批上市销售,3家生产企业获得原料生产批文,目前本品种国内无进口批文。

剂型

规格

同品种数(同规格数)

原料


3

注射剂

20ml0.5g

7

7.2国外上市情况

原研产品由大日本住友制药株式会社研究开发,于195851日在日本首次获批上市,商品名:パム静注500mgPAM,规格:500mg20ml,用于治疗急性有机磷农药中毒

8注册分类

按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类。

9、专利情况

国内暂无该药品的授权专利

背景及依据

1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力分析

有机磷农药属于有机磷酯或硫代磷酸酯类化合物,多呈油性或结晶状,色泽有淡黄色至棕色,稍有挥发性,且有大蒜味。除敌百虫外,一般难溶于多种有机溶剂,在碱性条件下易分解失效。我国生产和使用的有机磷农药大多数属于高毒性及中等毒性有机磷农药是农业常用的杀虫剂,对人体有一定的毒性,目前国内生产的农药有几十种,按其毒性分三大类:剧毒类,如对硫磷、甲拌磷;高毒类,如甲基对硫磷、敌敌畏等;低毒类,如马拉硫磷。高毒类有机磷农药少量接触即可中毒,低毒类大量进入体内易可发生危害,人体对有机磷的中毒量、致死量差异很大。急性中毒发病时间与毒物品种、剂量和侵入途径密切相关经皮肤吸收中毒,一般在接触2~6d发病,口服毒在10min2h内出现症状。有机磷杀虫药是我国主要的农药杀虫剂,每年农药中毒患者约510万人,其中有机磷农药中毒者占70%以上,病死率3%~40%

有机磷农药进入人体后通过血液、淋巴很快运送至全身各个器官,以肝脏含量最多,肾、肺、骨次之,肌肉及脑组织中含量少其潜伏期也因中毒途径不同而有所差异。经口服者约5~20分钟早期出现恶心、呕吐,以后进入昏迷状态;经呼吸道者,潜伏期约30分钟,吸入后产生呼吸道刺激症状,呼吸困难,视力模糊,而后出现全身症状;经皮肤吸收着潜伏期最长约2~6小时,吸收后有头晕、烦躁、出汗、肌张力减低及共济失调等症状。

有机磷农药毒性主要是抑制胆碱酯酶活性,是乙酰胆碱在体内过多积蓄,胆

碱能神经受到持续冲动,倒置先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神

经系统症状,严重者出现昏迷和呼吸衰竭,甚至死亡WHO估计每年全球有数百万人发生有机磷农药中毒,其中约20万人死亡,且大多数发生在发展中国家。有机磷农药中毒是基层医院常见急诊之一,一旦中毒症状出现后,病情迅速发展,及时规范的预防及救治可明显降低有机磷农药中毒的死亡率。

2、同类药物的比较

有机磷是含磷有机化合物,种类繁多,农业上广泛用来杀虫、杀菌及杀螨,具有蒜臭味,很容易被人体胃肠道皮肤、眼睛或呼吸道吸收,造成局部或全身性影响。若防护不佳,很可能喷洒或处理过程中不慎中毒。 有机磷酸酯类通过抑制胆碱酯酶活性,使乙酰胆碱灾体内堆积,导致机体的中毒症状,包括M样、N样以及中枢神经症状。阿托品可缓解M样症状;解磷定对M样、N样以及中枢神经症状都有效,且能复活胆碱酯酶。
    阿托品为拮抗M胆碱受体的抗胆碱药,能接触平滑肌的痉挛(包括接触血管痉挛,改善微血管循环);抑制腺体分泌;解除迷走神经对心脏的抑制作用,使心率加快;散大瞳孔及升高眼压,调节功能麻痹;兴奋呼吸中枢。其不良反应主要有口感、眩晕,严重时瞳孔散大、皮肤潮红、心率加快、兴奋、烦躁、惊厥等症状。用量超过5mg时,及产生中毒,但死亡者不多,因中毒量(5-10mg)与致死量(80-130mg)相距甚远。急救口服阿托品中毒者可洗胃、导泻,以清除为吸收的阿托品。

解磷定是胆碱酯酶复活剂,某些胆碱酯酶抑制药中毒时,用做阿托品的辅助药物,但不是替代药物其主要指征为有机磷类杀虫药或相关化合物中毒。这些化合物使胆碱酯酶磷酸化,使其失活,引起乙酰胆碱积蓄及肌肉麻痹。解磷定的主要作用是使胆碱酯酶恢复活性,恢复其对神经肌肉接头处的乙酰胆碱的酶解作用,缓解肌肉麻痹。需同时应用阿托品以直接抵消乙酰胆碱蓄积的不良反应,特别是抵消对呼吸中枢的影响。解磷定对不同有机磷抗胆碱酯酶的拮抗作用各异,由于酶活性的恢复取决于磷酰基的属性和抑制作用转为不可逆的速度。本药对无抗胆碱酯酶活性的磷、无机磷酸盐或邮寄磷酸盐中毒无效。

解磷定通常以氯化物磺酸盐形式给药,但也可用碘化物及甲硫酸盐形式。剂量通常以盐形式表示,解磷定可慢速静脉输注5~10min,静脉输注15~30min,或皮下肌内注射,也可口服。用于治疗有机磷中毒时,应尽快给与解磷定。

碘解磷定系胆碱酯酶复活剂,可间接减少乙酰胆碱的积聚,对骨骼肌神经肌肉接头处作用明显。而阿托品有直接拮抗积聚乙酰胆碱的作用,对植物神经的作用较强,二药联合应用临床效果显著。本品有增强阿托品的生物效应,故在二药同时应用时要减少阿托品剂量。阿托品首次剂量一般中毒为24mg,每10分钟一次,严重中毒为46mg,每510分钟,肌内或静脉注射,直到出现阿托品化。阿托品化要维持48小时,以后逐渐减少阿托品剂量或延长注射时间。本品在碱性溶液中易分解,禁与碱性药物配伍。首次剂量一般中毒患者用0.8g,严重患者用1.6g,以后按临床症状和血胆碱酯酶水平,每26小时重复注射1次,或静脉滴注每分钟100300mg,共23次。严重和口服中毒患者本品的治疗需要持续数天。

阿托品是一种M胆碱受体阻断药,能可逆地阻碍乙酰胆碱与M胆碱受体结合。注射大剂量阿托品是解救有机磷中毒的重要措施。需反复足量使用,对于严重中毒昏迷者,使用的剂量需更大,使之出现瞳孔放大,面部潮红及轻度躁动不安等体征。对于中度和重度中毒者还必须合用胆碱酯酶复活剂,如:碘解磷定。随着胆碱酯酶的活力逐渐恢复,需逐渐降低阿托品的用量,以避免阿托品中毒。

3、药物联用及药物相互作用

解磷定是胆碱酯酶复活剂,某些胆碱酯酶抑制药中毒时,用做阿托品的辅助药物,但不是替代药物其主要指征为有机磷类杀虫药或相关化合物中毒。碘解磷定同阿托品混合注射会导致药效延时,因此同阿托品联用时不可混合注射。

4、安全性

4.1安全性药理实验

本品给予静脉注射时(100~150mg/kg)呼吸中枢神经处于镇静状态;给予兔子大量静脉注射(100~20mg/kg)时,发生暂时性的血压下降;在兔子耳缘静脉注射实验中观察到10~20ml/kg的注射量引起血管舒张;本品拮抗有机磷对ChE的抑制作用,但是高浓度的PAM抑制ChE活性。

4.2毒性试验

1、单剂量毒性试验(dd小鼠)

给药途径

LD50mg/kg

静脉注射

159

腹腔

247

皮下注射

340

经口服给药

1650

2、反复给药毒性试验

    给予大鼠(体重60±10g,雄性)给予PAM 51030mg/kg/日,联系给药4周,观察大鼠体重及各组织重量无变化。

5、临床应用分析

碘解磷定是一种胆碱酯酶再激活剂,给予患者静脉注射后,可有效降低乙酰胆碱在体内的积蓄,抑制中枢及其周围的胆碱促使突触释放乙酰胆碱。此外,还可促使 胆碱酯酶恢复原来的状态,使胆碱酯酶重新呈现活力。有机磷杀虫剂中毒后2 h是救治的最佳时间,除了给予患者洗胃及阿托品化等治疗外,还应尽快、反复、组量使用复能剂,让 复能剂在血浆内的浓度达到稳定、有效的治疗条件,此时胆碱酯酶最易被复活。研究证明,有机磷杀虫药的脂溶性极 高,入侵患者体内后大量积蓄在脂肪组织内,继而释放到血 液中,而碘解磷定的脂溶性极低,很难通过血脑的屏障,从 而不易进入到中枢系统,并且其半衰期较短,约1.01.5 h,峰值时间是23 h,唯有大剂量给药,才能有部分到达中枢 系统。常规剂量给药3次后,将给药时间扩展到1/4 h,远未达到可使胆碱酯酶恢复活动的浓度;而突击剂量于前3次用药后,把间隔的时间扩展到1/2 h,可有效确保血药的浓度,使其解毒作用得到最大发挥,治疗效果更佳

4、综合分析

有机磷对人体的主要危害是,它会与体内的乙酰胆碱酯脢结合,使乙酰胆碱无法被水分解。轻者视力模糊、头痛晕眩、疲倦、流泪、流涎腹痛、呕吐、胸闷、恶心、烦闷不舒服、多汗、下痢或轻微运动失调。严重者可能导致瞳孔缩小、呼吸困难、肌肉纤维振颤或乏力、全身痉挛、意识模糊、瞳孔反应消失或昏迷、肺水肿大小便失禁等,最后因气管收缩,呼吸道分泌物过多,横膈肌收缩乏力,致呼吸中枢系统衰竭而死亡。

碘解磷定为黄色颗粒状结晶,或结晶性粉末,无臭味,味苦;遇光易变质。在水或热乙醇中溶解,在乙醇中微溶,在乙醚中不溶。能溶解于水,水溶液稳定。在碱性溶液中易破坏而碘解磷定注射液为无色或几乎无色的澄明液体。碘解磷定在体内能与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合,而将其中胆碱酯酶游离,恢复其水解乙酰胆碱的活性。碘解磷定尚能与血中有机磷酸酯类直接结合,成为无毒物质由尿排出。碘解磷定对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有作用,但对磷酰化胆碱酯酶已老化,酶活性即难以恢复。用于有机磷毒物中毒时,单独应用疗效差,应与抗胆碱药联合应用。静脉给药后,血中很快达到有效浓度,大剂量可通过血-脑屏障进入脑组织,由肾很快排出,无蓄积作用。

研究情况

5.1工艺研究

5.1.1工艺流程图

 

5.1.2试验要求

中间体反应滴加吡啶-2-甲醛过程中控制温度不超过60℃,中间体反应游离羟胺完成后过滤用抽滤槽;

粗品反应全过程密封,防止碘甲烷泄露;粗品反应禁止用金属容器且全过程避光;粗品后处理过程做好个人防护,防止碘甲烷中毒

5.2杂质控制情况

   物料吡啶-2-甲醛控制杂质:吡啶-2-甲醇、2-氯甲基吡啶盐酸盐、吡啶-2-甲酸、2-甲基吡啶

中间体控制杂质:吡啶-2-甲醛、吡啶-2-甲酸、吡啶-2-甲腈、吡啶-2-甲酰胺

粗品控制杂质:1-甲基-2-吡啶甲醇、1-甲基-2-吡啶酮、1-甲基-2-吡啶甲腈、1-甲基-2-吡啶甲酸、1-甲基-2-吡啶甲醛、1-甲基-2-吡啶甲酰胺

、可行性分析

1、注册法规分析:本品国内已有上市,有明确的结构药理作用,且具有临床价值,按药品注册管理办法规定,本品属化学药品注册分类3类,按照国家药品注册管理法规及相关指导原则的要求进行研究。

2、技术要求分析:我们将经过质量方法学研究,制定质量标准;经过稳定性考察,来确定产品的稳定有效性,最终确定符合该产品的质控、质检方法,因此本研究可以保证本品的质量可控安全有效

3、技术成熟度:公司以质量控制为核心,建立健全了质量检测和控制系统。公司技术人员具有扎实的理论基础和丰富的实践经验及新产品开发经验,能高效率、高质量完成新药项目申报及工艺交接

4、专利情况:经检索,本申请中的药物、处方、工艺等,对他人的专利不构成侵权,本品未涉及专利保护及行政保护等方面的侵权行为,可避开专利情况,不涉及知识产权问题

五、技术提供方情况

山东铭康医药技术有限公司座落于山东省济南市高新技术开发区,是一家专注于医药原料药及中间体研发、生产和销售于一体及技术转让(包材相容性研究和药品一致性评价试验)的高新技术企业。公司自成立以来,秉承“技术为先导,质量为生命”的经营理念,积极借鉴先进生产技术,不断开拓创新,成功开发了一系列优质的医药新产品。

公司下设独立的合成室、制剂部、质量部、包材研究部、审核部、信息部等多个必备的实验部门,配备有国内领先实验设备、检测设备、分析设备等,具有雄厚的科研开发力量。现拥有的各类设备可进行不同条件下的合成反应,可进行产品各项分析、检测,检测手段完善、技术先进,在同行业中处于国内领先水平。

公司十分重视硬件建设,配备了一流的检测设备,拥有国内外先进仪器,如高效液相色谱仪、倒置成像纤维镜、紫外分光光度计、等离子电感耦合体、原子吸收、药物溶出仪、智能崩解仪、气质液质等。成功开发了依匹哌唑、氯巴占、司替戊醇、沃拉帕沙、赛利司他等多个国内领先的新药项目。同时也加大了对人才的引进与培养,聘用了一批高端检测性人才,他们对新药研发、新药报批的信息来源广泛,能及时掌握行业动态。同时聘请国内外知名专家为常年技术顾问,作为强大的技术支持力量。包材研究部组建了一支经验丰富的团队。可根据包装材料、制剂、生产工艺等要素为客户定制包材相容性研究试验(包材领域包括安瓿瓶,西林瓶、卡式瓶、注射器、聚酯瓶、输液袋等)。以其“周期短、性价比高、可针对需求开发方法”的特点,得到了多家知名客户的广泛认可。从原料合成、制剂生产(中西药)、工艺制定、质量标准研究和技术咨询、技术转让、信息服务等方面有较强的优势。     

在当今市场竞争日趋激烈的大潮中,我们将坚定经营理念,立足行业市场,以强硬的技术力量为后盾,借鉴新技术,开发新品种,提高产品质量,提升行业水平,为中国的医药化工行业增砖添瓦。

更多服务内容欢迎您来电来函或到我司实地考察。

 


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